菠萝聊肺癌 | 第六期：ALK突变的肺癌应该怎么治？
菠萝说
本篇是菠萝聊肺癌的第六期，关于这次科普连载的详情，大家可以点击这里查看。
今天，我们来聊一聊ALK突变肺癌的治疗。
肺癌中最常见，并且有效果不错的靶向药物的两类基因突变，就是EGFR突变和ALK突变。加起来占了中国肺腺癌患者的一半以上。
在中国人的肺癌中，3%~8% 有ALK 突变。但是和EGFR 很类似，ALK 突变在不吸烟患者中比例要高很多，10%~15% 的不吸烟肺癌患者有ALK 突变。
如何确诊ALK 突变的肺癌？
需要取肿瘤样品进行基因检测。取样方法众多，主要是手术，穿刺，或是从胸水和血液中取样等等。
检测ALK 突变的3种最常见手段：包括荧光原位杂交 (FISH)、聚合酶链式反应(PCR) 和免疫组化（IHC）。这些名字不重要，大家只需要知道，不同肿瘤医院可能会使用不同的技术来进行ALK 突变检测，而这3 种手段各有利弊，准确率都不是100%，最好能用两种以上方法确认。
ALK靶向药物疗效如何？
如果确定是ALK融合突变，那么就应该优先考虑使用ALK靶向药物，比如辉瑞的第一代药物“克唑替尼”。
ALK融合突变基因，相当于一条传递生长信号的高速路，持续推动着癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。
关于克唑替尼起效的机理，简单画个图比较好理解:
克唑替尼2011 年在美国上市，2013 年在中国上市，专门用于治疗有ALK突变的肺癌，效果很不错。我亲眼见过好几位患者在用药短短两三天后，症状就明显缓解。
在临床实验中，克唑替尼对75% 的ALK 突变肺癌患者有效，84% 的患者存活时间超过1年。更重要的是，在以前首先使用了化疗，现在肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中，如果确认ALK突变，仍然有65% 的患者对克唑替尼响应。相反，如果这些患者继续使用化疗，只有20% 的患者获益。
所以毫无疑问，对于ALK突变患者，靶向药物是比化疗更好的选择。
出现耐药怎么办？
和其它靶向药物一样，克唑替尼面临耐药性问题，患者通常使用1年左右会出现。原因是多种多样的，但通常是出现了新的基因突变。
其中大约1/3是ALK基因又出现了新的突变，药物无法抑制ALK了，而2/3的情况，是别的基因出现了突变，这时药物虽然依然对ALK突变有效，但是癌细胞不再需要ALK，而是找到了新的方法来帮助自己生长。
这时怎么办？
面对第一种ALK发生新突变而耐药的情况，药厂开发了针对性的新一代靶向药。二代ALK 药物已经在欧美上市，中国的临床试验也正在积极进行中。
其中，诺华的药物“色瑞替尼”于2014 年在美国上市。临床试验中，对克唑替尼耐药的患者里面，色瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次缩小。另一个ALK 二代药物“艾乐替尼”，效果也不错。目前已经公布的结果表明，针对克唑替尼耐药的ALK 突变患者，这两个二代药物的效果是类似的，大家如果能用到其中一个，应该都可以。
最新临床数据还表明，这些二代靶向药物不仅能用于耐药患者，而且甚至可能取代克唑替尼，成为患者首选的一线药物，直接治疗ALK 突变的新发肺癌患者，这方面进展值得关注。
ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼，还有其它至少4-5个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。下表是一个简单总结：
翻译自参考文献1
从上表可以看出，不同的新一代ALK靶向药，对不同ALK耐药突变效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行“二次测序”，看是否出现了新突变，是哪种新突变，非常重要！只有这样，才能选择成功几率最高的下一步药物。
刚才讲的这些新一代靶向药，都是用于由于ALK发生新突变而耐药的情况，但这种情况只占1/3。更多的时候，克唑替尼耐药患者的ALK本身并没有变化，耐药另有原因。其中最常见的，就是癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。如下图所示：
癌细胞说，既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。3环堵车，咱们就走4环。
常见的替代高速路，包括EGFR，HER2，MET，PI3K等等。遇到这种情况，指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。
“靶向药物轮换疗法”靠谱吗？
大家可能知道，网上盛传一种“靶向药物轮换疗法”，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。
很多人问我怎么看。其实它有一定的道理，就是因为存在上面讲的这种“替代高速路”。当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。
但现在的问题是，绝大多数人轮换靶向药物是盲目的。在ALK突变肺癌的例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，选针对哪一个的靶向药物呢？很多人完全是盲试，有的有效，多数无效。这样很危险，因为一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费钱和时间了。
所以，我支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用，但不支持盲试。最好的办法，是通过多次检测，发现耐药的癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药。
附图：针对ALK突变肺癌治疗的参考流程图。（翻译自参考文献1）
针对新诊断或对第一代的克唑替尼耐药后
针对第二代ALK靶向药物耐药后
知己知彼，才能百战百胜。
让我们一起努力，致敬生命！
—————— Q&A时间 ——————
读者张*sophie：请问在临床上根据什么标准，判断是否出现耐药？以及何时需要进行第二次基因检测？
菠萝：临床判断耐药，根据不同肿瘤类型，不同药物略有不同，但最基本原则是“患者肿瘤在持续使用药物的情况下继续进展”。如果以前药物有效，现在无效，那叫“继发性耐药”；如果一来药物就无效，那叫“原发性耐药”。对于肺癌，如果是EGFR或者ALK突变患者的继发性耐药，那是强烈推荐“二次基因检测”的。
肺癌知识问答
第6期
下面哪一种气体是导致肺癌的重要因素之一？（单选）
A：氯气
B：氦气
C：氡气
D：氮气
答案见下期“菠萝聊肺癌”。
请大家在评论区留言作答。每两期我们会统计一次，并从这两期知识问答都答对的读者中，随机挑选两名幸运读者，送上菠萝亲笔签名的新书《癌症·新知：科学战胜恐慌》一本。欢迎大家踊跃参加~~
上期答案：D（20%）。吸烟能引起至少16种不同的癌症，肺癌只是其中一种。据世界卫生组织统计，每年死于癌症的人里面，有高达20%，接近200万是由于吸烟造成的！中国每年吸烟导致100万人死亡，相当于每3个月，就有一次唐山大地震。
大家继续加油，我们在评论区等着你！
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本期参考文献
1：Targeting ALK:Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017Feb;7(2):137-155.
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